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有的售出天價 ，有的黯然離場 ：基因治療時代來臨 ，誰能搶占先機 ？

基因治療 ，正在引領生物醫藥產業的下一次變革 。如果說小分子藥物 、抗體藥物被稱為生物醫藥的前兩次革命的話 ，那在各個細分領域中都已有代表性產品產生 、產品在商業化過程中取得了不斷進展又有良好療效的基因治療 ，則是引領第三次“產業革命”當之無愧的領先者 。2021年3月30日 ，紐福斯生物（以下稱“紐福斯”）宣布其自主研發的NR082眼用注射液獲得國家藥品監督管理局（NMPA）頒發的注冊性藥物臨床試驗（IND）許可 ，將在中國開展臨床試驗 。這也是國內首個獲得臨床試驗許可的眼科體內基因治療藥物 ，並已於2020年9月獲得美國FDA孤兒藥認定 。在中國 ，基因治療尚處鴻蒙 ，雖然已有多家企業在布局 ，但都處在研究階段 。NR082的獲批 ，也意味著，國內的基因治療 ，有了落地的可能性 。同時，也拿到了進入這個領域的並可能“超車”的賽道入場券 。隨後在8月份 ，國內基因治療領域再傳捷報 。信念醫藥全資子公司上海信致醫藥科技有限公司自主研發的BBM-H901注射液獲得國家藥監局的藥物臨床試驗批準 。這是國內第一個獲批進入注冊臨床試驗的血友病AAV基因治療藥物 ，也是國內第一個全身給藥的罕見病基因療法用藥 。

01 非理性狂熱時代

正如此前“一哥”孫飄揚所說 ：任何事物都是螺旋式發展的 。如今正在蓬勃發展的基因治療領域 ，也經曆過從山窮水盡 ，到柳暗花明 。基因治療最早可以追溯到19世紀70年代 。1963年，美國分子生物學家 、諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Joshua Lederberg第一次提出了基因交換和基因優化的理念 ，為基因治療的發展奠定了理論基礎 。在基因治療的發展早期 ，核心痛點是缺乏有效的載體工具將外源基因遞送到細胞中 。而臨床的最早嚐試可以從一場未經批準的治療說起 ，當時美國醫生斯坦利·科恩試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對姐妹的精氨酸血症 ，該嚐試以失敗告終 。隨後科學家們試圖通過引入正常基因組替換突變基因組的方式 ，達到治療目的 。但在基因療法的早期階段 ，一直沒有出現將外源基因傳遞給人類細胞的有效工具 。直到20世紀80年代末 ，病毒載體興起 。相應的公共監管體製也在那時候建立起來 ，並在90年代起正式批準基因療法用於人體臨床試驗 。而對於大部分新技術來說，拿到關鍵性技術突破“鑰匙”後 ，都會迎來一個迅速發展 ，甚至失去判斷的“狂熱”階段 ，而病毒載體 ，就是基因治療的一把關鍵性“鑰匙” 。1990年 ，美國國家食品藥品監督管理局正式批準了第一個基因治療臨床試驗 ，美國國立衛生研究院進行了世界上首次人體基因治療的臨床試驗 。一名年僅4歲患有先天性腺苷脫氨酶缺乏症的小女孩 ，經過基因治療技術導入正常的腺苷脫氨酶基因 ，患兒的免疫能力得以提高 ，獲得了明顯的治療效果 。這項臨床試驗的成功成為當今生物醫學發展最重要的篇章 。此後 ，世界各國都掀起了基因治療的研究熱潮 。然而 ，在 1999年 ， 美國一位18歲少年Jesse Gelsinger進行了 針對先天性鳥氨酸轉甲酰酶缺陷症的基因療法臨床試驗後 ， 體內產生了嚴重的免疫反應 ，並於4天後去世 。這名18歲少年成為了首名死於基因療法臨床試驗的患者 。2000年 ，使用基於gammaretroviral vector（一種病毒載體）的基因療法治療X連鎖重症聯合免疫缺陷症（SCID-X1）導致了近半數患者患上了T細胞白血病 。基因療法因此遭受重創 ，人們對基因治療的熱情驟然間降至冰點 ，基因治療臨床試驗也因此受到了更嚴格的監管 。之後的12年 ，隨著全球產業環境及政策的逐漸“失聲” ，基因治療臨床研究和產業的熱潮褪去 ，似乎被遺忘在了曆史中 。打破寂靜的消息來自於荷蘭的一個中小企業UniQure ：直到 2012年 ，歐洲藥品管理局（EMA）批準UniQure公司的基因治療藥物Glybera 。這是全球第一個針對遺傳性疾病（脂蛋白脂肪酶缺乏症）的基因治療產品 。盡管它價格高昂（超過110萬歐元） ，獲批後僅使用一次 ，盡管它在2014年正式上市後 ，於2017年便退出市場 ，商業化道路上並不成功 ，但它帶來的市場效應遠大於自身銷售價值 ：作為西方國家第一個基因治療產品 ，Glybera徹底打開了基因療法的大門 ，產品的批準也意味著 ，歐洲和美國的監管部門已經對基因療法持肯定態度 ，這也讓世界重新看到了基因治療的希望 。隨後 ，已經等待了太久的基因治療領域迎來的藥物的爆發 ，基因治療產品相繼湧入市場 。2016年 ，GSK的Strimvelis在歐洲獲批上市 ；2017年 ，諾華和吉利德的CAR-T療法Kymriah 、Yescarta分別在美國獲批上市的CAR-T療法 ，同年Spark Therapeutics公司一款基於AAV載體的基因療法藥物Luxturna也進入市場……截止目前 ，全球已有20多個基因治療產品獲批（其中3個產品撤回或已退市） ，包括CAR-T療法 、幹細胞療法 、溶瘤病毒療法和基因療法等 。

圖：1998年至今 全球獲批上市的細胞與基因治療產品（來源 ：公開信息整理）

在我國 ，基因治療也曾經伴隨著世界在基因治療領域的“淘金”同樣也有過“非理性狂熱”的階段 。1991年國內開展了全球第二項針對血友病B的基因治療臨床試驗 ，並在2003批準了世界上首款基因治療產品Gendicine（用於治療晚期頭頸癌的重組人p53腺病毒注射液 ，又名”今又生“） 。相對於動輒百萬的基因治療藥物 ，盡管“今又生“定價僅3380元一針 ，仍然無法進醫保 ，支付端遇冷 ，也無法獲得患者的認可 ，伴隨著不太成功的商業化探索 ，最終 ，“今又生”和彭朝暉沒能帶著“首個基因治療藥物”的光環打開市場 ，反而“第一”的頭銜 ，成了在國內基因治療行業發展史中 ，一個尷尬的存在 。此後至今 ，中國尚沒有一款基因治療產品獲批上市 。

02 未來已來

2000年 ，基因療法遭受重創 ，在美國的臨床實驗出現的大規模副作用讓基因治療進入了“黑暗時代” 。但與此同時 ，在大洋彼岸的中國 ，一位尚在讀博士的年輕人卻意識到 ，基因治療 ，一定是醫學未來的發展方向 。2008年 ，一篇標題為 ：《Safety and Efficacy of Gene Transfer for Leber"s Congenital amaurosis》（《基因治療Leber’s先天性黑蒙症的安全性和有效性研究》）在《新英格蘭醫學雜誌》發表 ，這也是沉寂多年後 ，已經幾乎被遺忘的基因治療話題再次引起熱議 ，同時也拉開了全球眼科基因治療技術的序幕 。此時 ，當年那個對此早有預見的年輕人已經成為一名出色的眼科醫生 ，也就是這個時候 ，他敏銳地意識到 ，基因治療將會成為一個改變時代的機遇 。於是他決定以Leber’s遺傳性視神經病變（LHON ，線粒體相關疾病）作為突破口 ，加入基因治療行業 。他就是後來的紐福斯創始人兼董事長李斌 。2011年 ，在行業前途未明的情況下 ，李斌啟動了全球首例針對Leber’s遺傳性視神經病變的基因治療臨床試驗 。參與此臨床試驗的9例患者至今已觀察9年 ，顯示了基因治療長期的安全性和有效性 ，該記錄也是至今全球基因治療領域最長的隨訪記錄 。談起為何以眼科作為切入點 ，除了本身的專業作為支撐之外 ，李斌在接受《E藥界》·E藥經理人采訪時表示 ：“基因治療從罕見病突破 、從眼科遺傳病突破是最好的 ，因為眼科涉及到的基因特別多 ，基因多就意味著突變多 ，可以做的適應證和病例也就相對更廣泛” 。數據顯示 ，LHON適應證全球患者目前共67.5萬人 ，中國有12.6萬人 ，相比其他罕見病 ，人群基數較大 。“相比其他用藥 ，眼科基因治療為全身用藥的十萬分之一 ，安全性很高”李斌表示 ，這也是當時選擇從眼科入手的原因之一 。目前 ，紐福斯正在建設兩個研發平台 ：眼科遺傳病基因治療研發平台 ，以及基因治療藥物的GMP生產平台 。李斌透露 ，公司計劃成立眼科基因治療轉化中心 ，作為眼科疾病藥物研發相關的動物實驗 、細胞實驗的研發基地 ；同時 ，還將開發眼科其它產品線 。任何藥物賽道進入爆發期除了產品在研發端的成功外 ，最重要的標準還有藥物在銷售端的成功 ，近年來 ，基因治療多款產品已經展現出或者正在展現銷售上的驚人潛力 。其中最為成功的代表藥物是渤健 (Biogen)與合作夥伴Ionis聯合開發的 、用於治療脊髓性肌萎縮症(SMA)的藥物Spinraza ，2019年上市後 ，當年底累計銷售額便達到47億美元 ；siRNA 藥物Patisiran 在 2019 年上市的第一年銷售額已超過 1.5 億美元 。未上市品種中 ，諾華下注97億收購並寄予厚望的針對PCSK9的mRNA藥物Inclisiran ，如果順利上市也將改寫 PCSK9 市場的競爭格局 。這些基因治療藥物在銷售端的成功正在逐步驗證基因治療商業化的可行性 ，也預示著基因治療產業即將進入爆發期 。雖然國內尚未有基因治療藥物上市 ，但是龐大的人口決定了中國同時擁有世界上最大的罕見病群體 ，根據頭豹研究院數據顯示 ，國內基因治療市場預計從2021年到2025年達到24.4％的複合增長率 ，這也將是一個千億級別的大市場 。“對於有些遺傳病 ，大分子 、小分子藥物是無法治愈的 ，但是基因治療是能從實際上解決問題的 ，這是分子藥物取代不了的優勢” ，李斌說 ，基因治療在很大程度可能成為未來主流的治療方向 。研發和商業化都已經被證明 ，基因治療已經不再是是未來 ，而是現在 。

國內基因治療市場2021-2025規模預測 單位 ：十億元 數據來源 ：頭豹研究院

03 方興未艾 道阻且長

政策寬鬆的粗放管理期 ：1993年 ，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》 ，但這一規定並未對基因治療做出具體規定 。同年 ，衛生部藥監局發布了《人體體細胞治療與基因治療臨床研究質量控製要點》 ，為基因治療提供了具體的質量控製指南 ，對促進基因治療的快速發展發揮了重要作用 。1999年 ，國家藥監局頒布了《新生物製品批準辦法》和《藥物臨床試驗管理規範》 ，將基因治療納入生物新產品和藥物臨床試驗的監管範圍。因此 ，在基因治療領域 ，中國至今形成了技術和藥物兩條監管路徑 ，以及科技 、衛生 、藥品等主管部門實施的多元監管模式 。有限的自由發展期 ：2003年 ，國家食品藥品監督管理局頒布了三項有關人類基因治療的規定 。科技部 、衛生部聯合發布了《人類胚胎幹細胞研究倫理指導原則》 。衛生部根據《人類輔助生殖技術管理辦法（2001）》 ，製定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗的政策 。2007年 ，衛生部發布了《涉及人體的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》 ，初步規定了基因治療的倫理審查程序 。2009年 ，衛生部發布了《醫療技術臨床應用管理辦法》 ，將基因治療列為第三類應當審批的醫療技術 。2009年 ，衛生部還發布了《臍血幹細胞治療技術管理規範（試行）》和《基因芯片診斷技術管理規範》 。2010年 ，國家食品藥品監督管理局發布了《藥品臨床試驗倫理審查指導原則》 。全麵叫停的行業整頓期 ：2015年魏則西事件爆發 ，國家衛生計生委 、國家食品藥品監督管理局聯合發布了《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》 、《幹細胞製劑質量控製和臨床前研究指導原則（試行）》等監管措施和倫理準則 。同年，國家衛生計生委取消了第三類醫療技術臨床應用的行政審批 ，細胞治療和基因治療可由醫療機構自行審批 。2018年 ，受CRISPR嬰兒事件影響 ，中國正在生物安全 、基因技術和生物醫學等領域加緊立法 。鼓勵發展的規範化時期 ：2019年 ，國家衛健委相繼公布了《生物醫學新技術臨床應用管理條例(征求意見稿)》和《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)》 ，這兩個條例提高了基因治療臨床研究的門檻 ，有助於基因治療的規範化發展 。

我國基因治療行業政策變化 來源:公開信息整理

行業的發展離不開規範的監管體係 ，我國對於基因治療的監管經曆了政策寬鬆的粗放管理期 、有限製的自由發展期 、全麵叫停的行業整頓期之後正在逐步走向鼓勵發展的規範化道路監管將為基因治療的發展插上騰飛的翅膀 ，國內不斷有藥企加入這個賽道 。有數據顯示 ，得益於由於加速審評審批的政策利好及較美國遺傳疾病4倍以上的高患者基數 ，在中國開展的基因治療臨床試驗數量已為全球第二 ，未來中國對基因治療產品臨床試驗和後續商業化吸引力將持續提升 ，這也顯示國內的基因治療行業目前在研發方麵已經距離世界水平相差不遠。但與此同時 ，對於已經進入發展快車道的基因治療行業來說 ，仍然存在著許多“卡脖子”的問題 ，產業的壁壘和商業化的難題成為製約國內基因治療藥物落地的關鍵 。“商業化生產排在首位 。基因治療藥物對於生產工藝要求特別高的 ，眼科相對好一點，它用的量很低 ，但是如果用藥量大的話 ，藥物的安全性程度以及安全性要求是非常高的 ，所以生產工藝是關鍵的一環 ，這方麵再目前國內是缺少的” ，李斌介紹到 。目前基因治療的難點——載體 。除了載體對治療的有效性之外 ，載體的安全性控製也是研發重點 。目前的載體包括病毒載體（慢病毒載體 、逆轉錄病毒載體 、腺病毒載體和AAV等）和非病毒載體（質納米顆粒和轉座子等） 。以目前最為常見的AAV載體為例 ，據Nature Reviews Drug Discovery披露 ，目前 約有238個基於AAV的細胞與基因治療臨床試驗正在開展 ，是臨床試驗中使用最多的病毒載體之一 。AAV生產下遊工藝複雜 ，整體回收率低 ，AAV病毒載體生產的下遊工藝包括細胞裂解 、澄清 、核酸酶處理 、超濾 、色譜柱純化 、超濾濃縮、除菌過濾及罐裝等，涉及的工藝複雜 。由於AAV常用於在體的基因治療 ，因此對純度和濃度的要求都非常高 。因此下遊需要有較強的純化能力 ，用於去除工藝相關雜質和產品相關雜質 ，特別是空殼 病毒 。 “第二環我認為就是商業化 ，罕見病藥動輒就是幾百萬美金的天價藥  ，怎樣把它商業化 ，怎樣讓這些患者用得起是一個非常大的問題 。大獎國際的基因藥物做成是沒用的 ，一定要有可及性 ，就是讓患者用得起” ，對於商業化的矛盾點 ，李斌認為 ，但基因治療藥物研發 、生產的成本非常高 ，罕見病群體又非常少 ，如何商業化並打開規模也是製約基因治療的一個難點 。支付是商業化中最大的挑戰 。當年 ，Glybera由於銷售情況堪憂 ，上市後隻被使用過一次 ，從上市到退市 ，僅用了不到四年時間 ，即使它給行業帶來了春天的希望 ，但同時也帶來的一個教訓 ：基因治療藥物的定價和支付 。事實上 ，即使在醫保體係都趨近完善的今天 ，基因療法的定價對政府 、藥企和相關機構仍是一個難題 。目前 ，已經上市的基因治療藥物價格動輒百萬起 ，由於藥物經濟學等問題 ，一直未納入醫保 ，李斌也表示 ，雖然有美國等對於基因治療藥物報銷辦法的借鑒 ，目前針對基因治療的定價和醫保問題還沒有一個很完善的解決辦法 。但是從長遠來看 ，通過企業和政府的共同努力 ，最終都會讓罕見病群體用得起藥 、用得上藥 。

其他國家已上市產品報銷政策 來源 ：ELSEVER 頭豹研究院

“如果支付端問題沒有解決 ，是很有可能會打擊到研發的積極性的” ，李斌表示 ，“但是同時 ，從cart和PD-1的以往案例來看 ，通過政府 、社會和企業的共同努力 ，價格還是能降的下來 。因為雖然基因治療藥物費用目前還比較高昂 ，如果納入醫保的話 ，它的社會價值會體現出來 。”同時 ，市場教育作為最不起眼的環節 ，或許也會直接改變行業的命運 。作為一種新興療法 ，基因治療正在改變製藥行業的麵貌 ，但它還遠未成熟 ，即應允許有探索的時間和空間 ，也需要社會對於它的期待持有一定的包容度 。